智慧 CAR-T 设计：AI 驱动的端到端工程服务。从靶点选择到序列设计及 CRO 验证。我们为实体瘤、血液瘤及自身免疫疾病提供理性设计框架。
ACTES 平台将专有近 200 个精选元件库与抗原知识库、智能载体逻辑、表位–铰链匹配及亲和力调优相结合。我们支持慢病毒、非病毒及体内递送策略，并提供可对接 CRO 的验证支持。了解更多 →
智慧 CAR-T 设计
AI 驱动的端到端工程：从靶点到序列，从序列到系统。
免责声明：Therasik 的 in silico 分析仅供参考，不能替代最终湿实验验证。需进行实验确认。
AI 原生设计平台
ACTES 平台基于包含 10 大类、近 200 个精选元件的专有库。我们不仅仅是组装，而是精准匹配。
- 抗原知识库 — 维护持续更新的数据库，包含常见表位、抗原密度阈值、异质性图谱、疾病语境（实体瘤/血液瘤/自身免疫）及特异性考量（如 on-target off-tumor 风险），指导精准设计。
- 智能载体逻辑 — 根据临床需求算法化选择：慢病毒 (标准)、非病毒/转座子 (大载荷) 或 体内 LNP (可及性)。
- 表位-铰链匹配 — 利用 AlphaFold2 测量表位到细胞膜的距离，精准选择铰链长度（短/中/长）。
- 动力学工程 — 通过计算突变优化 Binder 亲和力 (Kd) 与解离速率 (koff)。针对低密度靶点提升亲和力；针对 HER2 等靶点下调亲和力以保护正常组织；同时确保快速解离以防止耗竭。
- 密度-信号逻辑 — 分析抗原密度，选择最优的跨膜域（CD8α vs CD28）与信号域（4-1BB vs CD28）。
专有元件库
ACTES 平台拥有一个持续更新的近 200 个精选元件库，涵盖 10 大类，从临床标准到前沿模态。
| 类别 | 功能 | 临床标准 (已验证) | 前沿模态 (新兴) |
|---|---|---|---|
| 结合域 | 靶向识别 | scFv (FMC63, Trastuzumab, 14G2a, SS1, m971, 4D5, 225)、人源化 scFv、Fab 片段 | VHH/纳米抗体 (实体瘤)、TCR 模拟 (WT1, KRAS, NY-ESO-1, MAGE-A4)、Centyrins、DARPins、配体类 (IL-13, APRIL)、计算 Mask 设计 (FTO)、多肽 Binder |
| 铰链域 | 表位距离匹配 | CD8α 短 (45aa)、IgG4 长 (228aa)、CD28 中、IgG1 铰链 | IgG4-SPLE (Fc 空/S228P)、Auto-Hinge (AI 匹配)、IgD 铰链 (抗蛋白酶)、CD8α-长 (119aa)、合成柔性连接子、刚性 EAAAK 连接子 |
| 跨膜域 | 膜锚定与信号阈值 | CD8α 跨膜 (低基底)、CD28 跨膜 (脂筏)、CD4 跨膜 | NKG2D 跨膜 (NK 优化)、DAP10/DAP12/ICOS/OX40 跨膜、体内优化跨膜 (LNP 兼容) |
| 共刺激域 | 代谢与持久性 | 4-1BB (线粒体)、CD28 (糖酵解) | OX40、ICOS、2B4、DAP10、CD27、GITR、HVEM、CD40、MyD88、TLR2、4-1BBL (自驱动) |
| 激活域 | 杀伤信号 | CD3ζ (3× ITAM) | DAP12 (CAR-NK/巨噬细胞)、FcR-γ (吞噬)、CD3ε (招募)、ZAP70 招募 motif、1XX (校准 ITAM) |
| 铠甲载荷 | TME 重塑与抵抗 | 分泌型 IL-12 (TRUCK)、组成型 IL-15 | TGFB_DNR (抗抑制)、膜锚定 IL-15/IL-21、GPX4_Enhanced (抗铁死亡)、IL-7/CCL19 (7x19)、c-JUN、HPSE、scFv-PD1 阻断、BiTE 分泌 |
| 安全开关 | 可控清除 | tEGFR (西妥昔单抗清除)、CD20 拟态表位 (利妥昔单抗清除) | iCasp9 (小分子, >95%)、RQR8 (双标签)、Rapamycin-ON、Lenalidomide-ON、HSV-TK、TMPD 诱导 |
| 逻辑门控 | 特异性控制 | 串联 CAR (OR 门) | SynNotch (AND 门)、iCAR (NOT 门/PD-1/CTLA-4)、Split CAR (二聚化)、LOCKR、CLIP-CAR、通用 CAR (BBIR) |
| 调控元件 | 表达控制 | EF1α 启动子、PGK 启动子、WPRE | NFAT_Response (诱导型)、UCOE (抗沉默)、Tet-On/Tet-Off、SFFV、CMV、SV40、EFS (紧凑)、JeT 启动子 |
| 信号肽与连接子 | 分泌与柔性 | CD8α 信号肽、GM-CSF 信号肽、G4S (柔性) | IL-2 信号肽、Gaussia 信号肽、EAAAK3 (刚性)、Whitlow/218 连接子、XTEN、Furin-P2A/T2A/E2A/F2A |
治疗架构矩阵
我们的 AI 引擎应用深度生物学逻辑来选择最佳架构。我们不只是组装元件，而是设计系统以克服特定的疾病障碍。
| 疾病语境 | 核心壁垒 | 高级架构方案 |
|---|---|---|
| 实体瘤 (如肝癌、胃癌) | 物理排斥 (ECM)、免疫抑制 (TGF-β) 与 脱靶毒性 (on-target off-tumor) | 基质降解协同： CAR-M 降解 ECM + 装备 TGFB_DNR 的 CAR-T。亲和力调优 与 逻辑门控 识别以保护正常组织。 |
| 血液瘤 / 液体瘤 (如 B-ALL、LBCL) | 细胞因子风暴 (CRS) 与 B 细胞再生障碍 | 4-1BB 主导 (较 CD28 降低 CRS)、安全开关 (tEGFR, iCasp9) 可控清除、亲和力与剂量调优 平衡疗效与毒性。 |
| AML / 髓系恶性肿瘤 | 共表达毒性 (健康骨髓耗竭) & 复发 | 瞬时“打了就跑”策略： mRNA-LNP 体内 CAR 实现暂时清除而无永久再生障碍，或采用 逻辑门控 (NOT) 电路。 |
| 自身免疫 (SLE, 红斑狼疮) | 全身安全性 & B 细胞再生障碍 风险 | 免疫重置： CD8-Sparing CAR-Treg 诱导耐受，或 短效 mRNA CAR 单次清除 B 细胞，允许免疫系统重启。 |
| 中枢神经 / 胶质母细胞瘤 | 血脑屏障 & 神经毒性 (ICANS) | 区域精准递送： 腔内递送 (ICV) 绕过血脑屏障。铰链/跨膜优化 最小化基底信号以降低 ICANS 风险。 |
工程化模块
我们使用经过验证的功能域库组装最优 CAR 构建体。
- 高级结合域 (Advanced Binders) — De Novo 屏蔽设计 (计算 FTO) 提升特异性、逻辑门控识别及多特异性 (BiTE/TriTE 分泌) 设计。
- 下一代信号 (Next-Gen Signaling) — 集成 JAK-STAT (IL-2Rβ) 通路 (第五代 CAR)、BATF3 重编程维持干性及合成共刺激 (如 4-1BBL/CD40L)。
- 体内递送 (In Vivo Delivery) — LNP 优化 mRNA (瞬时/安全)、病毒样颗粒 (VLP) (靶向递送) 及 AAV (供体模板) 载体。
- 异体工程 (Allogeneic Engineering) — CRISPR/Cas9 基因编辑 (TRAC/B2M 敲除) 打造通用型 CAR-T，消除 GvHD 与排斥反应。
- 铠甲 (Armoring) — TGFB_DNR (抗抑制), Membrane_IL15 (持久性), GPX4 (抗铁死亡), 分泌型 IL-12 (TRUCK)。
- 亲和力优化 (Affinity Tuning) — 提供 Kd/koff 微调的计算突变服务（如针对 HER2 下调亲和力以保护正常组织，或调整解离速率防止耗竭）。
- 载体与容量 (Vector & Capacity) — 紧凑型 VHH 设计节省载荷空间；支持 PiggyBac / Sleeping Beauty 转座子 系统，突破慢病毒限制，承载超大构建体 (>10kb)。
设计示例：GPC3 CAR-T 智慧推演
ACTES 引擎不仅是选择元件，更是在进行生物学推理。以下是针对肝细胞癌（HCC）项目的逻辑推演过程。
Input Parameters
Target: GPC3 | Indication: Solid Tumor (HCC) | Delivery: Lentiviral
Target: GPC3 | Indication: Solid Tumor (HCC) | Delivery: Lentiviral
Step 1: Structural Topology Analysis
• Query: Where is the epitope located on GPC3?
→ Result: Membrane Proximal (< 5nm distance).
• Query: Where is the epitope located on GPC3?
→ Result: Membrane Proximal (< 5nm distance).
💡 AI Decision: Enforce CD8α Short Hinge.
Reasoning: A Long Hinge (e.g., IgG4) would push the CAR too far from the target, preventing effective immunological synapse formation.
Reasoning: A Long Hinge (e.g., IgG4) would push the CAR too far from the target, preventing effective immunological synapse formation.
Step 2: TME Counter-Strategy
• Query: What are the suppression factors in HCC?
→ Result: High TGF-β + Hypoxia.
• Query: What are the suppression factors in HCC?
→ Result: High TGF-β + Hypoxia.
💡 AI Decision: Add TGFB_DNR (Dominant Negative Receptor).
Reasoning: Shields CAR-T from TGF-β inhibition, converting the "stop" signal into a survival advantage.
Reasoning: Shields CAR-T from TGF-β inhibition, converting the "stop" signal into a survival advantage.
Step 3: Safety & Toxicity
• Query: Is GPC3 expressed on normal tissues?
→ Result: Low expression on normal liver/lung.
• Query: Is GPC3 expressed on normal tissues?
→ Result: Low expression on normal liver/lung.
💡 AI Decision: Equip iCasp9 Safety Switch.
Reasoning: Mandatory fail-safe to terminate therapy in case of severe on-target/off-tumor toxicity.
Reasoning: Mandatory fail-safe to terminate therapy in case of severe on-target/off-tumor toxicity.
Step 4: Kinetics Tuning
• Query: Risk of exhaustion in solid tumor?
→ Result: High. Requires serial killing persistence.
• Query: Risk of exhaustion in solid tumor?
→ Result: High. Requires serial killing persistence.
💡 AI Decision: Optimize for Fast Off-Rate (koff).
Reasoning: Prevents chronic signaling and exhaustion, allowing CAR-T cells to detach and engage multiple tumor targets sequentially.
Reasoning: Prevents chronic signaling and exhaustion, allowing CAR-T cells to detach and engage multiple tumor targets sequentially.
安全与有效性
安全性是设计进序列中的，而不仅仅是在临床中监测。
- 安全开关 — iCasp9 (标准, >95% 清除), tEGFR (ADCC), RQR8 (CD20 拟态表位)。
- 逻辑门控 — SynNotch (AND 门提升特异性), iCAR (抑制型 CAR 保护正常组织)。
- 毒性管理 — 使用 4-1BB 降低 CRS 峰值；局部递送减少全身毒性。
完整设计报告
我们交付可直接用于合成与测试的完整设计包。
- 构建体序列 — 完整 CAR 构建体（Binder-铰链-跨膜-信号-铠甲）的优化 DNA/氨基酸序列。
- 载体图谱 — 含启动子 (EF1α/MSCV) 和调控元件的质粒/慢病毒载体设计。
- 设计原理 — 基于疾病背景和抗原拓扑学的组件选择详细说明。
- 实验方案 — 推荐的体外（杀伤、细胞因子）及体内（小鼠模型）验证方案。
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